第六季中，威尔与格蕾丝的共生关系面临着新挑战。威尔的事业蒸蒸日上，而格蕾丝的设计工作室也接下了大单。两人都在试图减少对彼此的依赖，变得“更独立”。格蕾丝开始与一位英俊的消防员约会，这让威尔感到了前所未有的“被抛弃”感，尽管他们是纯粹的友谊，但嫉妒心理依然作祟。与此同时，杰克努力成为一名“严肃”的演员，在各种不入流的广告和舞台剧中挣扎；卡伦则是老样子，在格蕾丝的事务所里混日子，顺便用酒精和毒舌调戏所有人。本季金句频出，卡伦关于“保姆”和“钱”的言论依旧是全剧的灵魂。在一场关于谁更了解谁的争论中，威尔和格蕾丝差点“分手”，最终在街头的荒唐闹剧中重归于好。
经过了五季的磨合，第六季的喜剧节奏已经炉火纯青。虽然有些话题放在今天看略显过时，但角色之间的化学反应依旧无敌。卡伦的每次出场都像一场脱口秀，杰克负责愚蠢的可爱。这部剧的魅力在于，它用笑声化解了所有生活的苦涩，证明了友情的最高境界是“我爱你，但我必须吐槽你”。
台北一栋老公寓里，四户人家在农历七月同时遇见了不同形态的鬼，但真相比鬼更可怕。
一个直播团队潜入一个全员失踪的小镇，发现全镇人都还在“活动”——以一种极其诡异的姿势，永远定格在了最后一秒。
一把玄铁刀的流转，串联起屠夫、哑巴、青楼女和太监的三世恩怨，全部因“贪”字而起。
两个世界同时走向毁灭，唯一的钥匙藏在那位从未出生的孩子身上。
一架永远下行的电梯里，不同阶层的人每停一层就要投票决定谁被扔出去，以减轻重量继续下沉。
为赚快钱住进凶宅直播“捉鬼”，却发现真正的怪物不是鬼，而是房东。
一个静谧的小镇每年都会长出巨大的葡萄，直到有人发现，果实里藏着死者的记忆。
唐高宗年间，长安乐游原夜市发生连环命案，一个爱财的女仵作与一个被贬的官二代被迫联手破案。